免疫黄金期：幼时定植关键菌，成年或难得肠炎 | 热心肠日报

今天是第1847期日报。

生命早期的特定肠道细菌菌株定殖可抑制结肠炎发展

Gastroenterology[IF:17.373]

① 鉴定出拟杆菌属中的一个新菌株——CL1-UC，存在于IL-10敲除小鼠的肠道菌群中，抗生素处理后消失，但在抗生素处理后发生结肠炎的小鼠中再次出现；② 在抗生素诱导肠道菌群失调的IL-10敲除小鼠中，生命早期（抗生素处理前8周）定殖CL1-UC可恢复肠道菌群的发育，并可促进免疫耐受，以抑制自发性结肠炎的发展；③ 在后期（抗生素处理6周后）定殖CL1-UC则不影响肠道菌群组成，且无法抑制自发性结肠炎的发展。

Early-life microbial restitution reduces colitis risk promoted by antibiotic-induced gut dysbiosis in IL-10-/- mice
06-07, doi: 10.1053/j.gastro.2021.05.054

【主编评语】生命早期的肠道菌群失调与IBD等复杂免疫疾病的风险增加相关。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，在结肠炎易感（IL-10敲除）小鼠中，鉴定出了拟杆菌属中的一个新菌株，在生命早期的免疫教育中发挥关键作用，生命早期（而非后期）定殖该菌株可促进免疫耐受，并抑制抗生素诱导的肠道菌群失调及自发性结肠炎发展。（@szx）

Nature Reviews：一文读懂显微镜下结肠炎

Nature Reviews Disease Primers[IF:40.689]

① MC发病率在60-80岁最高，女性高于男性，其环境风险因素包括多种药物使用、吸烟、较低的BMI、饮酒、肠道感染、粪菌移植等；② MC的发病机制包括免疫应答失调、上皮屏障功能障碍、菌群失调、胶原沉积、胆汁酸吸收异常等，HLA8.1可能是MC的遗传风险因素；③ MC的诊断依赖于临床症状、实验室检测、内镜检测及组织学检测；④ 现有疗法包括停用可能导致MC的药物、布地奈德、美沙拉嗪、胆盐结合剂等，潜在疗法包括益生菌、粪菌移植、回肠造口术等。

Microscopic colitis
06-10, doi: 10.1038/s41572-021-00273-2

【主编评语】显微镜下结肠炎（MC）是一种大肠中的炎症性疾病，影响结肠粘膜层，主要症状包括紧急水样腹泻、大便失禁及体重降低，根据组织学特征可分为淋巴细胞性结肠炎与胶原性结肠炎。Nature Reviews Disease Primers上发表的一篇综述文章，详细介绍了MC的流行病学数据、环境及遗传风险因素、发病机制、诊断方法、现有及潜在治疗方法。（@szx）

细菌肽聚糖的不同片段可诱导不同的先天性免疫应答

ACS Central Science[IF:12.685]

① 用溶菌酶降解嗜酸乳杆菌的肽聚糖，鉴定出4种类型的二糖片段：GMDP、GMTP、GMTTP、GMPP，其中GMTP的相对丰度最高；② 同时合成肽聚糖单糖片段（MTP、MDP与ng-MDP），检测小鼠的骨髓来源巨噬细胞对不同的肽聚糖单糖或二糖片段的应答，发现不同的肽聚糖片段可诱导不同的转录特征；③ GMTP、MDP与ng-MDP可激活已知的肽聚糖信号通路（STAT1、IRF5、cJUN、p65 NF-κB）；④ 相比于其它，GMTP可激活多种IBD相关的炎症基因表达。

Bacterial Peptidoglycan Fragments Differentially Regulate Innate Immune Signaling
03-23, doi: 10.1021/acscentsci.1c00200

【主编评语】ACS Central Science上发表的一项最新研究，对比了细菌肽聚糖的不同片段（包括二糖及单糖片段）对小鼠骨髓来源巨噬细胞的刺激作用，发现不同片段可诱导不同的炎症基因表达谱。（@szx）

Nature子刊：p53可增强针对寄生虫的肠道2型免疫应答

Nature Communications[IF:12.121]

① 在缺失p53的小鼠中，寄生虫感染或琥珀酸盐诱导的2型免疫应答均显著受损；② p53缺失可降低簇状细胞释放的IL-25，以抑制其触发2型免疫应答的能力；③ Lrmp是一种在簇状细胞中高度表达的p53靶基因，通过与ITPR2互作以促进簇状细胞的Ca2+流入和IL-25释放；④ 在缺失Lrmp的小鼠中也可观察到寄生虫感染或琥珀酸盐诱导的肠道2型免疫反应受损；⑤ 重组IL-25处理可恢复Lrmp敲除小鼠的2型免疫反应，并恢复p53敲除和Lrmp敲除小鼠的寄生虫清除能力。

Tumor suppressor p53 regulates intestinal type 2 immunity
06-07, doi: 10.1038/s41467-021-23587-x

【主编评语】p53在肿瘤抑制中的重要作用已被揭示，但其在寄生虫感染及肠道2型免疫应答中的作用尚未明确。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现p53可通过上调靶基因Lrmp的表达，以促进簇状细胞（tuft cell）的IL-25产生，从而增强小鼠针对寄生虫感染的肠道2型免疫应答。（@szx）

Nature Reviews：T细胞在衰老中的重要作用（综述）

Nature Reviews Immunology[IF:40.358]

① T细胞在动脉粥样硬化、肥胖、阿尔兹海默症等多种疾病中发挥重要作用；② 衰老相关的代谢障碍导致T细胞的促炎表型，增加促炎因子分泌以促进衰老细胞累积；③ 功能障碍的T细胞清除组织衰老细胞的能力降低，以促进炎症及组织损伤；④ 衰老的CD8+及CD4+ T细胞可能失去免疫耐受，以识别并攻击自身组织；⑤ 肠道粘膜T细胞活性失衡可损伤肠道屏障，导致肠道细菌易位以促进系统性炎症；⑥ 衰老过程中，T细胞对肠道菌群稳态的调控逐渐丢失以驱动炎症病理。

The role of T cells in age-related diseases
06-07, doi: 10.1038/s41577-021-00557-4

【主编评语】Nature Reviews Immunology上发表的一篇综述文章，详细讨论了T细胞在衰老相关疾病（包括心血管疾病、代谢紊乱、神经炎症、组织修复及再生障碍等）中发挥的作用，并列举了T细胞促进炎性衰老的各种机制（增强促炎活性及细胞毒性、清除衰老细胞的功能受损及调节肠道菌群等），最后展望了“重置”免疫耐受或靶向致病性T细胞以治疗衰老相关疾病的潜在可能。（@szx）

Science子刊：肠道cDC1促进CD8+ Treg产生以促进免疫耐受

Science Immunology[IF:13.44]

① 肠道中的IEC衍生抗原特异性CD8+ T细胞可表达Foxp3，以促进对IEC衍生抗原的交叉耐受；② Foxp3+ CD8+ 调节性T细胞（Treg）的产生依赖于肠道cDC1， 缺乏cDC1可促进IEC衍生抗原T细胞向CD107a/b+及IFN-γ+ 细胞毒性T细胞（CTL）分化；③ 机制上，肠道cDC1表达的PD-L1、TGFβ和视黄酸促进了肠道CCR9+ CD103+ FoxP3+ CD8+ Treg的产生；④ 肠道FoxP3+ CD8+ Treg表高表达CCR9以促进其肠道归巢；⑤ 在小鼠体内，CD103缺失导致CD8+ T细胞缺乏耐受活性。

Intestinal cDC1 drive cross-tolerance to epithelial-derived antigen via induction of FoxP3CD8 T
06-04, doi: 10.1126/sciimmunol.abd3774

【主编评语】CD8+ T细胞对组织特异性抗原（TSA）的耐受性对于维持宿主稳态十分关键，但外周交叉耐受的产生机制尚未明确。Science Immunology上发表的一项最新研究，发现对肠道上皮细胞（IEC）衍生抗原的交叉耐受与FoxP3+ CD8+ T细胞的产生及其免疫抑制功能相关，而后者的产生依赖于肠道经典树突细胞1（cDC1）。（@szx）

Lancet：Filgotinib可有效诱导并维持溃疡性结肠炎的临床缓解

Lancet[IF:60.392]

① 纳入1348名中重度活动性溃疡性结肠炎患者进行诱导治疗，2:2:1分为3组，每日分别口服200mg或100mg的Filgotinib或安慰剂，持续11周；② 10周后，200mg组的临床缓解率显著高于安慰剂组；③ 10周后达到临床缓解的患者继续进行维持治疗，安慰剂组继续口服安慰剂，Filgotinib组2:1分为2组，分别口服原先剂量的Filgotinib或安慰剂；④ 58周后，200mg组及100mg的临床缓解率均显著高于各自对应的安慰剂组（37.2% vs. 11.2%，23.8% vs. 13.5%）。

Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (SELECTION): a phase 2b/3 double-blind, randomised, placebo-controlled trial
06-03, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00666-8

【主编评语】Filgotinib是一种口服JAK1选择性抑制剂。来自Lancet上发表的一项2b/3期随机双盲安慰剂对照临床试验结果，纳入1348名中重度溃疡性结肠炎患者（其中659名对皮质类固醇或免疫抑制剂不耐受或不应答，且未接受过TNF拮抗剂或vedolizumab治疗；另外689名对TNF拮抗剂或vedolizumab不耐受或不应答）进行诱导治疗，发现在2组患者中，相比于安慰剂，每日口服200mg的Filgotinib均可使治疗10周后的临床缓解率显著升高。在之后的维持治疗中，每日口服200mg及100mg的Filgotinib均可在治疗58周后维持更高的临床缓解率。另外，Filgotinib同时表现出了良好的耐受性，并未出现治疗相关死亡事件。（@szx）

成都中医药大学：可用于治疗溃疡性结肠炎的纳米载药系统

Carbohydrate Polymers[IF:7.182]

① 利用可靶向巨噬细胞的透明质酸（HA）修饰可靶向肠道上皮细胞的乳铁蛋白（LF），再用果胶酸钙（CP）交联封装具有良好的抗炎和粘液修复作用的大黄酸，制备纳米颗粒（NP）——CP/HA/RH-NP；② CP/HA/RH-NP在酸中稳定性较好，并可借助肠道菌群的降解作用在结肠病变部位释放HA/RH-NP；③ 在体外，CP/HA/RH-NP可特异性靶向肠道上皮细胞及巨噬细胞；④ 在小鼠体内，CP/HA/RH-NP可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路以缓解结肠炎症并加速结肠愈合。

Calcium pectinate and hyaluronic acid modified lactoferrin nanoparticles loaded rhein with dual-targeting for ulcerative colitis treatment
03-27, doi: 10.1016/j.carbpol.2021.117998

【主编评语】大黄酸可双重靶向肠道上皮细胞及巨噬细胞，以促进结肠粘膜损伤修复，并抑制炎症反应。成都中医药大学的高飞团队与Shu Fu团队在Carbohydrate Polymers上发表的一项最新研究，开发了一种透明质酸（靶向巨噬细胞）及果胶酸钙修饰的封装了大黄酸的乳铁蛋白（靶向肠道上皮细胞）纳米颗粒，可在结肠炎症部位靶向释放大黄酸，以缓解小鼠的结肠炎症，并加速结肠愈合。（@szx）

广西大学：加味葛根芩连汤可通过调节肠道菌群以缓解大鼠结肠炎

Pharmacological Research[IF:5.893]

① 在正常条件及高温+高湿+高脂高糖饮食+酒精条件下，PBM均可缓解DSS诱导的大鼠结肠炎；② PBM可降低肠道通透性，减少氧化应激反应，并促进抗氧化活性；③ PBM可降低炎症因子及趋化因子（IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ、IL-17A、MIP-1α、MIP-1β、CXCL1）的表达，并上调抑炎因子IL-10，以缓解结肠炎症；④ PBM可调节肠道菌群组成，增加短链脂肪酸产生，改善中/长链脂肪酸、胆汁酸及氨基酸代谢；⑤ 移植PBM处理后的大鼠的粪菌，可缓解大鼠结肠炎。

Main active components of Jiawei Gegen Qinlian Decoction protects against ulcerative colitis under different dietary environments in a gut microbiota-dependent manner
06-02, doi: 10.1016/j.phrs.2021.105694

【主编评语】广西大学的司红彬团队在Pharmacological Research上发表的一项最新研究发现，在不同条件下的DSS诱导的溃疡性结肠炎（UC）大鼠模型中，加味葛根芩连汤中的主要成分（PBM）可通过调节肠道菌群组成，以改善脂肪酸、胆汁酸及氨基酸代谢，并增强肠道屏障功能、减少氧化应激、促进抗氧化活性、降低炎症因子及趋化因子表达、上调抑炎因子，从而缓解大鼠的结肠炎。（@szx）

感谢本期日报的创作者：szx，一只赵崽儿呀，Johnson

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